anestesi.no

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Blir påvirket av fysiske karakteristika hos medikamentene som fettløselighet, pKa og konsentrasjon, samt for absorpsjonsstedets sirkulasjon, pH og overflate.

Biotilgjengelighet er den fraksjonen / mengden av et uendret medikament som når den systemiske sirkulasjonen. Dvs. at et medikament som en tar oralt vil normalt ha en lavere biotilgjengelighet enn et medikament som en gir i.v. Dette fordi et oralt inntak går gjennom tarmen, til leveren der det gjennomgår en metabolisering (første-passasje-metabolisering). En mindre mengde av det virksomme medikamentet vil derfor nå den systemiske sirkulasjonen.

En ikke-ionisert form av et medikament blir absorbert lettere enn et ionisert. Derfor vil et surt miljø helst absorbere sure medikament (A- + H+ --> AH), og et alkalisk miljø vil helst absorbere alkaliske medikament (BH+ --> H+ + B).

Absorbering i munnhulen, som for eksempel sublingualt, går utenom første-passasje-metaboliseringen.

Ved rektal-administrering går mesteparten av den venøse drenasjen forbi leveren og en får en lignende situasjon. Den rektale administrasjonen er likevel mer uregelmessig enn i.v. administrering.

Transdermal administrering gir forlenget og jevn absorpsjon.

Subkutan- og intramuskulær administrering er avhengig av diffusjonen fra innstikkstedet til sirkulasjonen. Diffusjonshastigheten er avhengig av blodstrømmen i området og hvordan det enkelte medikamentet blir frakta. Dvs. fritt oppløst, blir raskere opptatt enn medikament som er avhengig av transportmolekyl.

Distribusjon

Et medikament sin distribusjon er avhengig av organ-perfusjon, proteinbinding og fett-løselighet.
Vev som har høy perfusjon som hjernen, hjertet, lever, nyrer og endokrine kjertler, tar opp en stor dose av et medikament trass i at de utgjør kun en liten del av kroppen sin masse. Muskler, fett, ben, brusk og ligament utgjør ca 90% av kroppsmassen, men har en lav perfusjon og tar derfor opp langt mindre av medikamentene.

Så lenge et medikament er bundet til et plasmaprotein kan det ikke bli tatt opp av et organ, selv om organet er godt perfundert.

Albumin og 1 -syre-glycoprotein (AAG) er de 2 viktigste transportproteinene vi har.
Dersom innholdet av disse proteinene er redusert eller at proteinbindingsstedet er opptatt av andre medikament, vil innholdet av fritt medikament som er tilgjengelig for opptak, øke. Nyre- og leversykdom, kronisk hjertesvikt og malignitet senker albuminproduksjonen. Mens traumer, operative inngrep, infeksjoner, myocard-infarkt og kroniske smerter øker AAG.

Fettløselige, ikke-ioniserte molekyler passerer fritt gjennom fett-membraner. Andre faktorer som molekylstørrelse og vevs-binding kan også spille inn angående distribusjon (spesielt i lungene).

Når en gir et medikament vil først de organene som er godt perfundert, bli mettet. Deretter vil en stor del av de mindre perfunderte organene fortsette med å ta opp medikamentet.



Redistribusjon:

Når plasmakonsentrasjonen av et medikament synker, vil noen medikament forlate de godt perfunderte organene og gå over i blodet igjen for å opprettholde ekvilibrium / "likevekt". Det vil i praksis si at å våkne opp etter en enkelt dose thiopental ikke er begrunnet i metabolisme eller ekskresjon, men i redistribusjon. Dersom et mindre perfundert organ blir mettet ved repeterende doseringer, vil ikke redistribusjon skje på samme måten, men oppvåkningen vil i større grad avhenge av eliminasjonen av medikamentet.

Hurtigvirkende medikament som for eksempel thiopental og fentanyl vil virke lenger etter repeterende doseringer enn om en enkelt dose blir gitt.

Distribusjonsvolum (Vd ) blir regnet ut ved å dele dosen som er gitt, på plasmakonsentrasjonen.

Vd = Dose : Konsentrasjon

Denne formelen blir dog vanskeliggjort ved at en i tillegg må ta hensyn til medikamentets eliminasjon og kontinuerlig redistribusjon.

Et lite Vd avgrenser medikamentet mer til det intravaskulære rommet, dvs. det gir en høy plasmakonsentrasjon. Det som m.a. kan gi et lite Vd er høy proteinbinding og ionisering.



Metabolisme

Endeproduktene av en metabolisme er vanligvis, men ikke alltid, inaktive og vannløselige. Leveren er hovedorganet i metabolismen.
Bioforvandlingen i metabolismen kan deles inn i 2 stk. fase-reaksjoner:
" Fase 1-reaksjoner inneber at et medikament blir brutt ned til mindre produkter (polare metabolitter) ved oksidasjon (et stoff som avgir elektroner blir oksidert), reduksjon (et stoff som mottar elektroner blir redusert) eller hydrolyse (makromolekyler blir brutt ned ved opptak av et vannmolekyl for hver binding som brytes).
" Fase 2-reaksjoner kobler et medikament ("originalt") eller et fase 1 produkt med et endogent stoff (m.a. enkelte syrer) og danner et produkt som kan skilles ut i urinen.

Begge disse fasene kan virke uavhengig av hverandre.

Lever-clearance er det volum av plasma som blir renset for et medikament i løpet av en gitt tid, ml / t. Denne er avhengig av blodstrømmen i leveren og leveren sin ekstraksjon (medikament-fraksjonen som leveren tar opp fra blodet). Dvs. at dersom leveren sin ekstraksjon av et medikament er veldig høy / effektiv (~100%), vil lever-clearance være proporsjonal med blodstrømmen.

Medikament som har en lav leverekstraksjon har også i utgangspunktet en lav lever-clearance. Da blir metabolismen mer avhengig av kapasiteten til leveren sitt enzym-system.

En leversykdom sin betydning på metabolismen vil derfor avhenge av hvordan leveren sin ekstraksjon er i forhold til det enkelte medikamentet og sykdommen sin tilbøyelighet til å endre leveren sin blodstrøm eller intracellulære funksjon (enzym-systemet).



Eliminasjon

Nyrene er hovedorganet.
Medikament som ikke er bundet til et protein passerer fra plasma til glomerulus. Ikke-ioniserte fraksjoner av medikament blir reabsorbert i tubuli, mens ioniserte fraksjoner blir "utskilt".
Endringer i urinen sin pH er et moment som kan endre ekskresjonen (utskillelse av H+ mot Na+ , og reabsorbsjon / utskillelse av HCO3- ) .
I tillegg kan nyrene aktivt fjerne enkelte medikament, ved sekresjon.

Nyre-clearance beskriver den graden av eliminasjon av et medikament som nyrene gjør ved ekskresjon.

Nyresvikt forandrer farmakokinetikken til mange medikament ved å endre faktorer som proteinbinding, Vd og clearance-verdier.


EN MODELL




I distribusjonsfasen vil medikamentet flytte seg fra det sentrale rom som er plasma og de blodrike organene, til det perifere rom som er for eksempel muskler og fett. Eliminasjonsfasen består av metabolismen og ekskresjonen.

En skal være klar over at et medikament ikke kan brytes fortere ned enn den øvre grensen som finnes for dette medikamentet. Dvs. at kroppen ikke kan bryte ned mer enn en viss verdi av medikamentet pr. time, selv om plasmakonsentrasjonen ligger høyt over denne verdien. Det finnes altså en grenseverdi for hvert enkelt stoff i forhold til nedbryting.
 

---

 

Tilbake..