anestesi.no

Smertens molekyler - veien til bedre smertehemmende medikamenter?

Smerte defineres av den internasjonale smerteforeningen (IASP) som en subjektiv opplevelse forbundet med reell eller truende vevsskade eller som beskrives i slike termer. En skiller mellom nocisepsjon som er den elektrisk aktiviteten i smertebanene, og selve smerteopplevelsen eller persepsjonen. En kan utfra definisjonen altså ha smerte uten nociseptiv aktivitet, men feks ved smerte under og etter kirurgi er de to vanligvis forbundet. Når smerter vedvarer lenger enn forventet og går over i en kronisk og uhensiktsmessig tilstand kan balansen mellom nocisepsjon og smerteopplevelse være endret. I denne artikkelen vil nocisepsjon omtales heller enn selve smerteopplevelsen.

Forbedrede analyseteknikker har økt forståelsen av smertesansens oppbygning

Det er de siste tiårene skjedd enorme fremskritt i forståelsen av hvilke molekyler som er involvert i å omdanne potensielt skadelige fysiske stimuli i perifert vev (hud, muskler eller viscera) til elektrisk aktivitet i smertefibre. Denne prosessen kalles transduksjon og omhandler omdanning av kjemisk, termisk og mekanisk energi til elektriske signaler. Videre er det også økt forståelse for hvordan disse elektriske signalene ledes til, overføres og påvirkes (moduleres) i ryggmargen gjennom prossesser kalt transmisjon. Transmisjon av smertesignalene innvolverer elektrisk ledning helt fra periferien via synapser i ryggmargen/hjernestamme til selve hjernen hvor persepsjonen skjer. Interessant er det at i hjernen ikke finnes et spesifikt ”smertesenter”, men flere strukturer som bla somatosensorisk del av hjernebarken (involvert i diskriminativ smerteopplevelse-”hvordan og hvor er det vondt” ), og amygdala og gyrus cinguli (hjernestrukturer involvert i den affektive del av smerteopplevelsen-”hvorfor er det vondt, er dette farlig? etc”) blir aktivert ved smerte. I denne artikkelen vil en omtale eksempler på nyvunnen kunnskap om transduksjon og transmisjonsmekanismene og hvordan denne er nødvendig for å å fremstille nye og bedre (mer effektive og/eller med mindre bivirkninger) analgetika.

Enkle molekyl som smertetransducere og ionekanaler spesifikke for smertefibre

Den mest betydelige oppdagelsen innen grunnforskningen på smerte, er identifiseringen av reseptoren for nociseptiv varme, kalt vanilloid reseptor 1 eller Transient Receptor Potential Vanilloid 1-TRPV1 (Fig 1). Denne ikke-selektive ionekanalen er lukket når temperaturen i vevet er under 43ºC. Derimot når temperaturen i vevet kommer over 43º C vil den åpne seg og natrium og kalsiumioner strømmer inn i nociseptoren og depolariserer membranen nok til at spenningstyrte natriumkanaler åpnes slik at aksjonspotensialet drives fra periferien inn til ryggmargen og videre til hjernen. I hjernen oppfatter vi dette som smerte og vi vil raskt sette fra oss den varme kaffekoppen. Interessant er det at denne TRPV1 kan åpnes når pepperstoff (aktivt stoff i chilli) binder seg til den. Imidlertid når det er overskudd av pepperstoff tilstede, vil reseptoren/smertefiberen på en måte tømmes og inaktiveres og dette terapeutisk i en krem inneholdende pepperstoff (CapsinaR). Tilslutt er det vist at TRPV1 kan øke sin følsomhet og terskelen for åpning kan under gitte forhold senkes til feks 37ºC (kroppstemperatur) og medvirke ved visse kroniske smerte tilstander. Det forskes intenst på hvilke deler av TRPV1 som er involvert i denne sensitivisering og en begynner å forstå disse prosessene nok til at nye spesifikke medikamenter kan utvikles og testes ut.



Natriumkanaler finnes langs alle nerver og er ansvarlig for å formidle aksjonspotensialet, men nyere forskning har vist at det finnes typer som kun er uttrykt på sensorisk nerver og også kun på nociseptive (umyeliniserte og tynt myeliniserte) fibre; såkalte NaV1,8 eller tetrotodotoxin-resistente (TTXr) natriumkanaler (Fig 1) . Det jobbes i farmasøytisk industri med å fremstille stoffer som spesifikt hemmer nociseptive natriumkanaler. En tenker seg at disse vil ihvertfall vil kunne ha mindre cerebrale og kardiale bivirkninger enn dagens lokalanestetika.

Ved vevskade etter feks traume vil celler ødelegges og deres innhold lekke ut i omkringliggende vev. Bla vil H+-ioner og energistoffet ATP være fritt i vevet og dette vil stimulere nociseptorene og en vil oppleve smerte. Det er identifisert egne reseptorer på nociseptorene som detekterer syre (H+-ioner), såkalt Acid Sensing Ion Channels-ASICs. Videre er det lignende ionekanaler som åpner seg når ATP binder til disse-såkalte P2Xr. Det finnes imidlertid flere undergrupper av ASICs og P2Xr, noen av de er spesifikke for bla visceral smerte og smerte pga metastaser til bein.



Transmisjon (elektrisk ledning av smertesignaler fra hud, muskler og viscera til hjernen)

Nociseptive fibre som leder smertesignaler fra kroppen danner forbindelser (såkalte nevrokjemiske synapser) med nevroner i ryggmargen som igjen fører signalene videre til hjernen. Mange analgetika som brukes i klinisk praksis feks opioder har en viktig del av sin smertehemmende virkning akkurat på disse synapsene. De siste 20 årene er det identifisert en uendelighet med nevrotransmittere og modulatorer og reseptorer som påvirker overføringen av elektriske signaler i disse synapsene på en eller annen måte. Som eksempel kan nevnes NMDA reseptoren som er en ikke-selektiv kationkanal (Fig 2). Ved aktivering av nociseptorene vil etter hvert glutamat fra den presynaptiske terminalen frisettes og binde seg til NMDA reseptoren slik at den åpner seg og kalsium og natriumioner strømmer raskt i den postsynaptiske smertecellen. Depolarisering av smertecellen fører så smertesignalet videre til hjernen.

AMPA er en annen glutamatreseptor og NK1 er reseptoren for smertepeptidet Substans P (SP) (Fig 2).

 
NMDA reseptorene er vist å være meget viktig for overføring av smertesignaler ved akutte smerter og for utviklingen av kronisk smerte. Om man blokkerer denne reseptoren med en antagonist vil det effektivt hemme smerteoverføringen. Problemet er uakseptable psykomimetiske bivirkninger siden NMDA reseptorer finnes i hele sentralnervesystemet. Imidlertid, har man nylig funnet at NMDA reseptorene på smertefibre og smerteceller har noe ulik oppbygging i forhold til andre NMDA reseptorer i hjernen. Dette prøver farmasøytisk industri å utnytte ved å lage selektive blokkere for disse ”smerte” NMDA reseptorene.

I tillegg til å blokkere spesifikke reseptorer og/eller nevrotransmittere, kan en utnytte kunnskap om hvordan kroppens egne smertehemmende systemer fungerer. En vet at når smertesignaler går fra ryggmargen til hjernen får cellegrupper i hjernestammen også beskjed. Disse cellegruppene utøver igjen såkalt descenderende (nedstigende) modulering av smertesynapsene i ryggmargen. De hemmende banene har vært mest kjent, men det finnes også smertefremmende nedstigende baner. Manipulering av disse i form av økt aktivitet i de hemmende og redusert aktivitet i de fremmende er aktuelle angrepspunkt for nye smertehemmende behandlinger.


Oppsummering og referanser for videre lesing

Den nevrobiologiske forståelsen av hvordan smertesansen fungerer normalt har økt dramatisk de siste tiår og har generert en enorm mengde av kunnskap fra nevronale interaksjoner helt ned til molekylære og genetiske mekanismer. Mye av denne kunnskapen har ennå ikke nådd klinikken, men det er grunn til stor optimisme mtp utviklingen av nye og bedre analgetika og smertehemmende behandlingsmetoder i nær fremtid. Undertegnede har skrevet i mer detalj om temaet andre steder, bla i følgende artikler i Tidsskrift for den Norske Lægeforening:

Rygh LJ, Hole K, Tjolsen A. Molekylære mekanismer ved akutte og kroniske smerter.
Tidsskr Nor Laegeforen. 2005 Sep 8;125(17):2374-7.

Rygh LJ, Fagerlund TH, Svendsen F. Fremtidig smertebehandling.
Tidsskr Nor Laegeforen. 2001 Jun 20;121(16):1917-22.


Ved spørsmål eller kommentarer må undertegnede gjerne kontaktes per epost:
lars.joergen.rygh@helse-bergen.no